کشف کلیدی در مبارزه با سرطان سینه -محققان UNC کشف کرده‌اند که چگونه سلول‌های سرطانی با غیرفعال کردن مسیر cGAS-STING از تشخیص ایمنی فرار می‌کنند و راه‌های جدیدی برای درمان سرطان ارائه می‌دهند.
هر بار که یک سلول سرطانی تقسیم می شود، به مولکول های DNA خود آسیب می رساند .
محققان، از جمله Gaorava Gupta، MD، PhD، دانشیار گروه انکولوژی رادیویی در دانشکده پزشکی UNC، مدت‌ها متعجب بوده‌اند که چگونه سرطان‌ها می‌توانند با وجود سیستم دفاعی بدن از شناسایی توسط سیستم دفاعی بدن خود دوری کنند، علی‌رغم اینکه سیستم ایمنی بدن در حال مراقبت دائمی است.
سلول هایی که آسیب DNA را نشان می دهند.
کشف پیشگامانه در تحقیقات سرطان
یافته‌های جدید آزمایشگاه گوپتا که امروز (10 ژانویه) در Nature منتشر شد ، نشان می‌دهد که چگونه مسیر cGAS-STING – مسیری در داخل سلول‌ها که برای فعال کردن پاسخ ایمنی التهابی ضروری است – برای جلوگیری از تشکیل سرطان با تشخیص آسیب DNA در سلول‌ها آزاد می‌شود.
در این فرآیند، تیم تحقیقاتی «کلیدی» را کشف کردند که مسیر cGAS/STING را «باز می‌کند» که معمولاً برای جلوگیری از التهاب بیش از حد در شرایط سالم خاموش می‌شود.
گوپتا که همچنین دانشیار دپارتمان بیوشیمی و بیوفیزیک و عضو است، گفت: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که از دست دادن این مسیر ممکن است چیزی باشد که به سلول‌های سرطان پستان اجازه می‌دهد تا سطوح بالایی از آسیب DNA را بدون شناسایی توسط سیستم ایمنی بدن تحمل کنند.»
“ما بسیار علاقه مند به شناسایی راه هایی برای فعال سازی مجدد این مسیر برای درمان و حتی پیشگیری از توسعه سرطان هستیم.”
کلید آزادسازی cGAS
آنزیمی به نام سیکلیک GMP-AMP سنتاز ( cGAS ) به دلیل نقش خود به عنوان یک پیام رسان برای سیستم ایمنی شناخته شده است.
ویروس‌های DNA دو رشته‌ای مانند هرپس سیمپلکس و آبله مرغان و سلول‌های آسیب‌دیده توسط DNA به‌عنوان تهدید و ضایعات برای بدن تلقی می‌شوند.
در پاسخ، cGAS وظیفه دارد از سیستم ایمنی بدن بخواهد تا تهدید را جستجو کند و آن را از بدن حذف کند.
در سال 2020، رابرت مک گینتی، MD، دکترا در دانشکده داروسازی UNC اشلمن، پنگدا لیو، دکترا، و چی ژانگ، دکترای دپارتمان بیوشیمی و بیوفیزیک UNC، از اولین تیم های تحقیقاتی بودند که کشف مهمی در مورد cGAS . مقاله آنها که در Science منتشر شد ، نشان داد که cGAS در تلاشی برای جلوگیری از آزاد کردن پاسخ ایمنی التهابی بدن، مگر اینکه کاملا ضروری باشد، “قفل شده” است.
گوپتا گفت: “این در حالت “خاموش” است زیرا میل بسیار قوی تری برای مولکول های هیستون دارد که پروتئین هایی هستند که DNA ما در اطراف آنها بسته بندی شده است تا خود DNA.
می‌توانید فکر کنید که cGAS از طریق اتصال به هیستون‌ها قفل شده است و نمی‌تواند وظیفه‌اش را برای تشخیص DNA انجام دهد، مگر اینکه توسط کلیدی آزاد شود.
گوپتا با توجه به یافته‌های همکارانش، با استفاده از سنجش‌هایی که قبلاً توسعه داده و در آن مطالعات استفاده کرده بودند، برای آزمایش یک فرضیه جدید به سراغ آنها رفت.
آزمایشگاه گوپتا کنجکاو بود که بداند آیا پروتئینی که در آزمایشگاه او بررسی می‌شود، MRE11، که به شناسایی قطعات شکسته‌شده DNA معروف است، ممکن است کلیدی باشد که cGAS را از زندان هیستونی آن آزاد می‌کند.
در واقع، محققان دریافتند که MRE11، در فرآیند شناسایی و اتصال به DNA شکسته، به طور همزمان cGAS را از هیستون ها آزاد می کند.
مین گوک چو، دکترای فوق دکترا در گوپتا، گفت: «این جالب بود زیرا MRE11 به تشخیص و ترمیم آسیب DNA معروف بود، اما شواهدی که من کشف کردم نشان داد که MRE11 نقش متفاوتی دارد، یعنی در فعال کردن سیستم ایمنی ذاتی.»
ارتباط بین التهاب و مرگ سلولی
محققان همچنین دریافتند که وقتی MRE11 و cGAS با یکدیگر تعامل دارند، شکل تخصصی مرگ سلولی به نام نکروپتوز را آغاز می‌کنند.
برخلاف سایر اشکال مرگ سلولی، نکروپتوز باعث می‌شود سلول‌ها به گونه‌ای بمیرند که باعث فعال شدن سیستم ایمنی شود، و شروع یک تلاش همه جانبه را برای بدن آسان‌تر می‌کند.
گوپتا گفت: “ارتباط Mre11 و cGAS با فعال سازی نکروپتوز، راه بسیار موثری برای سرکوب تشکیل تومور است.”
هنگامی که MRE11 و cGAS توسط یک سلول پیش سرطانی آسیب دیده فعال می شوند، برای فعال کردن یک شکل تقویت کننده ایمنی از مرگ سلولی همکاری می کنند تا به بدن ما کمک کنند سلول ها را قبل از تبدیل شدن به سرطان از بین ببرد.
درمان بالینی و همکاری های آینده
گوپتا و همکارانش در مرکز جامع سرطان UNC Lineberger به طور فعال بیماران را برای یک کارآزمایی بالینی در UNC ثبت نام می کنند تا ترکیب پرتو درمانی و ایمونوتراپی را به عنوان وسیله ای برای درمان انواع خاصی از سرطان سینه بررسی کنند.
با در دست داشتن این اطلاعات جدید، محققان خواهند دید که آیا این مسیر کم و بیش به این درمان‌ها پاسخ می‌دهد یا اینکه آیا انواع خاصی از درمان‌ها ممکن است به طور مؤثرتری این مسیر را درگیر کنند و منجر به بهبود نتایج بالینی شوند.
